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上海巴斯德所发现调控造血发育与白血病发生新机制

  
    226日,国际学术期刊Journal of Hematology & Oncology发表了中国科学院上海巴斯德研究所张岩研究组与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组、苏州大学熊思东研究组的合作研究成果“The chromatin remodeling subunit Baf200 promotes normal hematopoiesis and inhibits leukemogenesis”,该成果揭示了染色质重塑复合物亚基Baf200在调控正常造血和白血病发生中的重要功能。

  造血系统发育是一个高度有序而且等级严格的过程,受到转录因子与表观遗传因子的精准调控。ATP依赖的染色质重塑复合物SWI/SNF是一类在进化中非常保守的表观遗传调控因子。在哺乳动物中,根据亚基的组成, SWI/SNF可以分为BAF复合物和PBAF复合物两类。BAF200PBAF复合物所特有的亚基,人们在多种癌症中发现了BAF200亚基的功能失活。Baf200在小鼠心脏和血管发育中起到重要的调控作用。然而,其在小鼠正常造血过程以及白血病中的作用还未被报道。

  上海巴斯德研究所与苏州大学联合培养博士研究生刘露露和上海巴斯德研究所博士研究生万晓玲在张岩研究员、周斌研究员、熊思东教授的合作指导下,利用Tie2-CreVav-iCre以及Mx1-Cre工具鼠,在造血系统中对Baf200基因进行特异性的敲除。他们发现Tie2-Cre介导的Baf200基因敲除导致了胚胎围产期死亡,并伴随有胎肝红系发育的缺陷。与野生型小鼠相比,Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干细胞的数目减少。在竞争性移植实验中,Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干细胞的造血重建能力严重受损。Vav-iCre+Baf200f/f基因型小鼠可以活到成年,但表现为骨髓中造血干细胞和前体细胞的减少以及髓外造血的增加。同样地,在竞争性移植实验中,Vav-iCre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝与骨髓中造血干细胞的造血重建能力严重受损。通过RNA-Seq实验,揭示了Baf200调控了部分造血干细胞以及红系发育相关基因的表达。有趣的是,在MLL-AF9诱导的急性髓系白血病模型中,Baf200的缺失加速了白血病的发展进程,显示了Baf200在维持正常造血的同时,能够抑制白血病的发生。该研究首次揭示了Baf200在小鼠正常造血和急性髓系白血病中的重要功能,为白血病的治疗提供了理论基础和新的药物靶点。

  该研究获得了科技部重大研究计划、国家自然科学基金委与中科院等经费支持。

  全文链接:https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0567-7

图释:Baf200基因的缺失加速了小鼠白血病的发展。(a)建立MLL-AF9诱导的急性髓系白血病(AML)模型的模式图。(b) 二次建模后野生型小鼠和Baf200基因敲除小鼠的生存曲线。